يُعد دييجو سيميوني أحد أكثر المدربين مواجهة لريال مدريد عبر التاريخ، حيث قاد أتلتيكو مدريد في 45 مباراة ضد الجار العريق، محققًا 12 انتصارًا، مقابل 17 تعادلًا و 16 هزيمة، وسجل فريقه 48 هدفًا بينما استقبل 66 هدفًا.

ورغم تفوق ريال مدريد إجمالًا إلا أن سيميوني حقق انتصارات خالدة، أبرزها:

نهائي كأس الملك 2013: قاد أتلتيكو مدريد لللفوز 2/1 في سانتياجو برنابيو، منهيًا عقدة استمرت 14 عامًا دون انتصار على النادي الملكي.

السوبر الأوروبي 2018: فاز بنتيجة 4/2، محققًا لقبًا أوروبيًا على حساب ريال مدريد.

الدوري الإسباني: 2020/2021: نجح في قيادة أتلتيكو مدريد للتويج بالليجا بعد منافسة شرسة مع ريال مدريد وبرشلونة.

في المقابل، كانت مواجهات دوري أبطال أوروبا أكثر ألمًا لسيميوني أمام ريال مدريد، حيث خسر نهائيين:

نهائي 2014: هزيمة درامية بعد هدف سيرجيو راموس القاتل في الدقيقة 93، قبل أن يخسر أتلتيكو مدريد 4/1 بعد الأشواط الإضافية.

نهائي 2016: خسر بركلات الترجيح بعد التعادل 1/1.

ربع نهائي 2015: الهزيمة ومغادرة البطولة.

نصف نهائي 2017: تلقى هزيمة ثقيلة 3/0 بهاتريك كريستيانو رونالدو، ورغم الفوز 2/1 إيابًا، خرج من البطولة.

و واجه سيميوني نظيره كارلو أنشيلوتي في 26 مباراة، ونجح في هزيمته 9 مرات، بينما حقق المدرب الإيطالي العدد ذاته من الانتصارات، وانتهت 8 مواجهات بالتعادل، رغم كتيبة أنشيلوتي الهجومية، إلا أن سيميوني دائمًا ما وجد طريقة لفرض أسلوبه الدفاعي الصلب، مما جعل مواجهاتهما واحدة من أكثر الصدامات التكتيكية تعقيدًا في كرة القدم الحديثة.